Neuroendokriner Tumor

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Definition[Bearbeiten]

Neuroendokrine Tumoren können in gutartige, niedrig maligne und hoch maligne Varianten eingeteilt werden. Die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome sind hoch maligne (z.B.: kleinzelliges Lungenkarzinom). Die (neuro)endokrinen Tumoren machen insgesamt ca. 2% aller malignen Tumoren aus, sind geschlechterunspezifisch und treten vorwiegend im höheren Lebensalter auf.

Ätiologie und Pathogenese[Bearbeiten]

  • Exogene Kanzerogene beim kleinzelligen neuroendokrinen Lungenkarzinom.
  • Langjährige Hypergastrinämie infolge einer atrophischen Korpusgastritis stimuliert die Proliferation der ECL-Zellen im Magenkorpus und führt zur Entstehung multipler ECL-Zell-Tumoren.
  • Genetische Faktoren bei Syndromen der multiplen endokrinen Neoplasie.

Morphologie[Bearbeiten]

  • Liegen meistens in der Submukosa des Bronchial- und Magen-Darm-Trakts
  • späteren Ausdehnung: Die Mukosa bleibt lange intakt; Proliferation durch die Muscularis propria ermöglicht die lymphogene und hämatogene Metastasierung.
  • gut differenzierte Karzinome (monomorphe Zellen mit gut entwickeltem Zytoplasma) mit zumeist lobulär-solidem und/oder trabekulärem Muster oder
  • weniger gut differenzierte, überwiegend kleinzelligen Karzinomen

Immunhistochemie[Bearbeiten]

  • Chromogranin +(+)
  • Synaptophysin +
  • Neuron-spezifische Enolase (NSE) ++
  • Proconvertase PC1/2/3 ++
  • Bombesin +
  • CD57 + : auch gegen natürliche Killerzellen, kleinzelliges Karzinom der Lunge

WHO Klassifikation[Bearbeiten]

Gut differenzierter (neuro)endokriner Tumor
  • hormonell aktiv
  • hormonell inaktiv
Gut differenziertes (neuro)endokrines Karzinom
  • hormonell aktiv
  • hormonell inaktiv
Wenig differenziertes (neuro)endokrines (kleinzelliges) Karzinom
Gemischte exokrine-endokrine Tumoren
malignes Verhalten
Durchmesser* > 1cm** bzw. > 2 cm***
Gewebeinvasion* Invasion M. propria/umgebende Organe
Angioinvasion* Invasion Lymph-/Blutgefäße
Mitosen 2 Mitosen/10 HPF
Proliferationsindex* 2% MIB-1-Proliferationsmarker

*entscheidende Kriterien; **Magen, Dünndarm; ***Appendix, Kolon/Rektum, Pankreas

Molekularpathologie[Bearbeiten]

  • Tumoren des Bronchialsystems: genetische Alterationen des Chromosoms 11 sowie somatische MEN1-Gen-Mutationen
  • Tumoren des Magen-Darm-Trakts: Veränderungen auf Chromosom 11, Verlust von Chromosom 18 oder 18q.
  • Tumoren des Pankreas: Monoklonalität bei benignen Tumoren selten, bei malignen Tumoren häufig. Deletionen auf 3p, 6q und 9q

Lokalisationen[Bearbeiten]

Bronchialsystem[Bearbeiten]

Diese Tumoren machen ca. 25% aller neuroendokrinen Tumoren aus. Die gut differenzierten Tumoren finden sich zu 80% hilusnah, wo sie sich überwiegend intrabronchial entwickeln und durch Bronchusstenose zu rezidivierter Bronchitis und Atelektase führen. Eine endokrinologische Symptomatik (Cushing-Syndrom) ist selten.

Thymus[Bearbeiten]

NETs des Thymus sind nicht mit Thymomen zu vergleichen, da keine Epithelzellen oder Lymphozyten vorkommen. Sie können bekapselt oder invasiv sein, sind meistens lobuliert und von grau-brauner Schnittfläche. Fokale Nekrose und Hämorrhagie kann vorkommen; keine zystischen Veränderungen wie bei Thymomen. Mikroskopie: lobulierte Einheiten von bandförmig angeordneten Tumorzellen, radial um Lumina angeordnet.

Magen[Bearbeiten]

1. der sporadische (neuro)endokrine Tumor, der solitär auftritt und bei 20-40% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasiert hat 2. der (neuro)endokrine Tumor bei chronisch-atrophischer Korpusgastritis, der multipel auftritt, auf dem Boden einer ECL-Hyperplasie entsteht und nur selten metastasiert 3. der neuroendokrine Tumor im Rahmen einer MEN 1, der multipel auftritt und nur selten metastasiert. Eine endokrinologische Symptomatik fehlt meist.

Duodenum[Bearbeiten]

Die duodenalen (neuro)endokrinen Tumoren bevorzugen das proximale Duodenum, sind oft kleiner als 1 cm und zeigen trotzdem bei mehr als 60% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Lymphknotenmetastasen, die bedeutend größer sein können als der Primärtumor. Zu über 50% handelt es sich um Gastrin produzierende Tumoren, von denen wiederum etwa die Hälfte die Ursache eines Zollinger-Ellison-Syndroms ist. Diese Tumoren entstehen auch im Rahmen einer MEN 1. Tumoren mit Somatostatin-Produktion und Lokalisation in der Duodenalpapille (Papilla Vateri) sind häufig mit einer Neurofibromatose Recklinghausen Typ 1 (NF1) assoziiert.

Jejunum, Ileum und Meckel-Divertikel[Bearbeiten]

Das terminale Ileum ist bevorzugter Sitz von (neuro)endokrinen Tumoren (29%). Tumoren, die zum Zeitpunkt der Diagnose größer als 2 cm sind, haben nahezu in 100% bereits lymphogen oder auch hämatogen metastasiert. Lokal verursachen sie eine Obstruktion (Ileus), insbesondere wegen der begleitenden Fibrose des Mesenteriums. Systemisch kommt es durch die Sekretion von Serotonin und Substanz P sowie über die Aktivierung der Kininkaskade durch Kallikrein mit Bildung von Bradykinin zum Karzinoidsyndrom: Dieses ist durch anfallsweise Flush-Symptomatik (Gesichtsrötung durch Vasodilatation), wässrige Diarrhöen, kolikartige Bauchschmerzen und Bronchuskonstriktionen charakterisiert. Es kann durch Stress infolge Katecholaminsekretion ausgelöst werden. Es tritt allerdings erst nach Metastasierung in die Leber auf, da Serotonin und Substanz P, die über die Pfortader zur Leber gelangen, größtenteils dort metabolisiert werden und damit nicht in den großen Kreislauf gelangen. Bei langem Bestehen kann eine plaqueartige Endokardfibrose des rechten Herzens auftreten.

Appendix[Bearbeiten]

In der Appendix treten (neuro)endokrine Tumoren ebenfalls häufig auf (19% aller neuroendokrinen Tumoren). Es handelt sich um Tumoren mit Serotoninproduktion, eine hormonale Symptomatik ist aber selten. Sie sind klein (1-1,5 cm) und liegen oft in der Appendixspitze. Meist werden sie zufällig bei einer Appendektomie wegen appendizitischer Beschwerden gefunden. Sie besitzen eine gute Prognose, da eine Metastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose eine Ausnahme darstellt. Die Appendix ist auch eine bevorzugte Lokalisation von gemischten exokrinen-endokrinen Tumoren, welche Becherzellkarzinoide (Adenokarzinoide, muzinöse Karzinoide) genannt werden.

Kolon/Rektum[Bearbeiten]

Während im Kolon (neuro)endokrine Tumoren selten sind, sich jedoch meist maligne verhalten, treten sie im Rektum relativ häufig auf (13% aller gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren). Letztere weisen eine gute Prognose auf, da sie meist endoskopisch bereits als kleine Schleimhautpolypen (1 cm) entdeckt und abgetragen werden können. Sie produzieren Glukagon und pankreatisches Polypeptid, führen aber zu keiner hormonalen Symptomatik.

Urogenitaltrakt[Bearbeiten]

Von Bedeutung sind die (neuro)endokrinen Tumoren in reifen Teratomen des Ovars, wo sie teilweise zusammen mit Schilddrüsengewebe („Strumakarzinoid") vorkommen. Bilden sie die einzige oder überwiegende Komponente eines Teratoms, so handelt es sich um große feste Ovarialtumoren (5-25 cm), die jedoch nur selten zu Metastasen führen. Bei Serotoninproduktion können sie auch ohne Lebermetastasierung ein Karzinoidsyndrom verursachen, da der venöse Abfluss des Ovars direkt in die V. cava führt, d.h. die Leber umgeht. Differentialdiagnose: Granulosazelltumor, Sertoli-Leydig-Zell-Tumor, metastasiertes Karzinoid, Lymphom, Neuroblastom.

Zervix[Bearbeiten]

Die NETs der Zervix werden ebenfalls in gut differenzierte und schlecht differentierte (kleinzellige) Karzinome eingeteilt (die letzteren mit deutlich schlechterer Prognose). Das Erscheinungsbild variiert zwischen soliden, insulären, trabekulären, spindelzelligen und drüsigen Mustern runder polygonaler Zellen mit großen Kernen und kleinen Nukleolen. Intrazytoplasmatische Granula können vorkommen. Die meisten Zellen enthalten Serotonin. Es kann eine Assoziation mit HPV 18 bestehen.

Blase[Bearbeiten]

Das schlecht differenzierte neuroendokrine (kleinzellige) Karzinom ist mit dem Transitionalzellkarzinom, Adenokarzinom und dem Plattenepithelkarzinom assoziiert. Das Wachstumsmuster ist nestförmig oder trabekulär. Nekrosen und hohe Mitoseraten sind nicht ungewöhnlich. Die IHC ist für Zytokeratin, NSE und Serotonin diffus positiv, Chromogranin A kann fokal positiv sein. Differentialdiagnose: Metastase, Lymphom.

Haut[Bearbeiten]

(Neuro)endokrine Tumoren der Haut (Merkel-Zell-Tumoren) sind selten: Sie wachsen relativ langsam, verhalten sich jedoch maligne. Histologisch zeigen sich runde Zellen mit spärlichem Zytoplasma und vesikulären Kernen mit mehreren Nukleoli. IHC: NSE, Chromogranin A, vasoaktives intestinales Peptid, Calcitonin, pankreatisches Polypeptid.

Prostata[Bearbeiten]

Einige neuroendokrine Karzinome der Prostata produzieren ACTH und verursachen ein Cushing-Syndrom. Die Histologie kann Merkmalen eines Adenokarzinoms mit neuroendokrinem Karzinom bis zu einem schlecht differenzierten kleinzelligen neuroendokrinen Karzinom entsprechen. Sekretgranula varrieren in Größe und Form. Die IHC des neuroendokrinen Karzinoms ist für Peptide und prostata-spezifische Marker wie PSA positiv.

Mamma[Bearbeiten]

Differenzialdiagnose: Lymphome, metastasierte Karzinome, schlecht differenzierte Adnextumoren.

Pankreas[Bearbeiten]

Es handelt sich um Tumoren mit histologisch endokrinem Aufbau („Inselzelltumoren"). Durch die unkontrollierte Sekretion von bestimmten Hormonen (Insulin, Gastrin, vasoaktives intestinales Polypeptid [VIP] oder Glukagon) können charakteristische Syndrome hervorgerufen werden (hormonell aktive, funktionelle Tumoren). Diese Tumoren werden daher als Insulinome, Gastrinome, VIPome und Glukagonome klassifiziert. Sog. hormonell inaktive, nichtfunktionelle Tumoren weisen dagegen keine hormonelle Symptomatik auf. Da Auftreten beschränkt sich fast nur auf das Erwachsenenalter. Die Prävalenz beträgt unter 1/100 000. Insulinome und Gastrinome machen 60% aus, von denen 30% nicht-funktionell sind.

Morphologie[Bearbeiten]

• monomorphe Tumorzellen mit einem feingranulären Zytoplasma • solide, trabekuläre und pseudoglanduläre Anordnung Endokrine Pankreastumoren sind histologisch gut differenziert, verhalten sich aber mit Ausnahme des Insulinoms oft maligne (Gastrinome, VIPome, Glukagonome und nichtfunktionelle Tumoren). Malignität wird durch histologische Kriterien oder durch den Nachweis von Metastasen und/oder einer Tumorinvasion in umgebende Organe gesichert. Die ersten Metastasen finden sich in den regionären Lymphknoten und in der Leber.

Klinik[Bearbeiten]

Insulinom: Die unkontrollierte Insulinproduktion des Tumors führt zum hyperinsulinämischen Hypoglykämiesyndrom (Heißhunger, Bewusstseinsverlust, neurologische Symptomatik). Die meisten Insulinome sind 1-2 cm groß und benigne. Bei etwa 5% der Patienten treten multiple Insulinome auf. In Insulinomen kann es zur gleichen Amyloidablagerung wie in den Inselzellen des Pankreas von Typ-II-Diabetikern kommen.

Gastrinom: Durch die Hypergastrinämie - als Folge einer unkontrollierten Abgabe von Gastrin aus dem Tumor - kommt es zur Hyperazidität im Magen und im Duodenum mit rezidivierenden duodenalen Ulzera. Dieser Symptomenkomplex wird als Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) bezeichnet. Gastrinome treten sporadisch oder hereditär (etwa 30% der Patienten) bei multipler endokriner Neoplasie Typ I (MEN 1) auf. Sporadische Gastrinome finden sich zu etwa je 50% im Pankreas und Duodenum, bei MEN 1 zu 90% im Duodenum, wobei sie oft multipel auftreten. Bei Diagnosestellung haben etwa 60% der Gastrinome bereits metastasiert. Die Metastasierung erfolgt in peripankreatische oder periduodenale Lymphknoten, später hämatogen in die Leber. Maligne duodenale Gastrinome scheinen eine bessere Langzeitprognose zu haben als maligne pankreatische Gastrinome.

VIPom: Sie sezernieren vasoactive intestinal peptide, ein Neurotransmitterhormon, dessen Hypersekretion wässrige Durchfälle, Hypokaliämie und Achlorhydrie verursacht („watery diarrhoea, hypokalaemia and hypochlorhydria/achlorhydria syndrome", WDHHA-Syndrom, Verner-Morrison-Syndrom).

Glukagonome: Sie sezernieren im Übermaß Glukagon und werden von einer nekrolytischen Dermatitis, einem Diabetes mellitus sowie Gewichtsverlust begleitet.

ACTH-produzierende Tumoren: führen zum Cushing-Syndrom.

Tumoren ohne hormonelle Syndrome werden als Zufallsbefunde oder aufgrund ihrer lokalen Symptomatik bzw. Metastasen entdeckt. Sie produzieren häufig pankreatisches Polypeptid, sind meist größer als hormonell aktive Tumoren und verhalten sich maligne.

Literatur[Bearbeiten]

  • Pathologie, Böcker, 4.Auflage
  • Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology, Stacey E. Mills, Fifth Edition

Virtuelle Slides[Bearbeiten]

Magen[Bearbeiten]

Chronisch atrophische gastritis microkarzinoid 24337 12 HE ico.jpg Chronisch atrophische gastritis microkarzinoid 24337 12 ChromograninA ico.jpg Chronisch atrophische gastritis microkarzinoid 24337 12 Ki67 ico.jpg
chronisch atrophische Gastritis mit Mikrokarzinoid, HE Chromogranin A Ki67

Kolon[Bearbeiten]

Hyperplastische Rektumschleimhaut mit Infiltraten eines gut differenzierten neuroendokrinen Tumors. PANZytokeratin (MNF116) und Synaptophysin sind positiv, Chromogranin ist negativ. Ca. 1-2% gegen Ki-67.

Hyperplastische Kolonschleimhaut mit neuroendokrinen Tumor 30343 10 HE ico.jpg Hyperplastische Kolonschleimhaut mit neuroendokrinen Tumor 30343 10 Chromogranin ico.jpg Hyperplastische Kolonschleimhaut mit neuroendokrinen Tumor 30343 10 Panzyto MNF116 ico.jpg Hyperplastische Kolonschleimhaut mit neuroendokrinen Tumor 30343 10 Synaptophysin ico.jpg Hyperplastische Kolonschleimhaut mit neuroendokrinen Tumor 30343 10 Ki67 ico.jpg
Rektum-PE mit hyperpastischer Mukosa und NET, HE Chromogranin Panzytokeratin (MNF116) Synaptophysin Ki-67

Weblinks[Bearbeiten]