Hepatozelluläres Karzinom

Definition und Klinik

Hepatozelluläre Karzinome sind maligne Tumoren mit hepatozellulärer Differenzierung. Über ca. 90% aller primären Leberkarzinome sind hepatozelluläre Karzinome. In westlichen Industrieländern treten diese vergleichsweise selten auf. Karzinome treten vorwiegend bei Patienten >40 Jahre und einer zirrhotischen Leber auf. In der Regel verschlechtert sich der Zustand der Patienten, es kommt zum Anstieg von Serummarkern und paraneoplastischer Manifestationen (Erythrozytose, Hypoglykämie, Hyperkalzämie). Die Metastasierung erfolgt hämatogen und lymphogen vor allem in abdominale und hiläre Lymphknoten, Lunge, Knochen und seltener gastrointestinal, Haut, Herz (Herzfehler), Niere, Milz und Pankreas.

serologische Marker

• a1-Fetoproteins (AFP-L3)
• des-y-carboxyprothrombin (DCP)
• glypican-3
• IGF-1
• HGF

Ätiologie

Chronischer Leberschaden (60%-90%)

• Zirrhose

Spezifisch

hochgradige Assoziierung (>15%)

• Hepatitis-B-Virus
• Hepatitis-C-Virus
• Hereditäre Hämochromatose
• Hereditäre Tyrosinämie
• Porphyria cutanea tarda

mittelgradige Assoziierung (5%-15%)

• Alkohol
• aAT Defizienz
• Glykogenspeicherkrankheiten (Typ 1 und 3)
• Autoimmunhepatitis

geringgradige Assoziierung (<5%)

• PBC
• PSC
• Morbus Wilson

Makroskopie

Makroskopisch lassen sich solitäre, multinoduläre und diffuse braunrote, grünliche oder grauweiße Tumoren unterscheiden. Nekrosen, Hämorrhagien und Gefäßeinbrüche können vorkommen.

Mikroskopie

• trabekuläre oder papilläre Anordnung der Tumorzellen
• Trabekel sind mehrere Zelllagen (>3) dick
• Tumorzellen ähneln nicht-neoplastischen Zellen, sind aber häufig kleiner
• je nach Differenzierungsgrad erhebliche Variation der Zell- und Kerngröße bis zu vielkernigen Riesenzellen
• glykogenreiche Tumoren mit hellzytoplasmatischen Tumorzellen möglich
• erhöhte Basophilie und Eosinophilie möglich
• eventuell auch galleproduzierende Tumoren mit Gallethromben oder pseudoglanduläre Strukturen
• Zytoplasmaeinschlüsse (z.B. Mallory-Körper, a1-Antitrypsin, Galle, kupferassoziiertes Protein, hyaline Körper, PAS-positive Körper ) möglich und teils pathognomisch

Zytologische Varianten

• pleomorph (giant-cell)
• clear-cell
• sarcomatoid

Histologische Faktoren zur Unterscheidung benigner, dysplastischer und maligner Knoten in der zirrhotischen Leber

Feature	MRN	Low-Grade	High-Grade	WD-HCC	MD-HCC
Mitosen (>5)	-	-	-	-	+
hepatozelluläre Breite >3	-	-	-	-	+
Reticulin uniform	-	-	-	-	+
Positive endotheliale Marker	-	-	+/-	+/-	+
Prominente Nukleoli	-	-	-	-	+
nukleäre Dichte >2x normal	-	-	-	+	+
irreguläre nukleäre Form	-	-	+	+	+
nukleäre Hyperchromasie	-	-	+	+	+
intranoduläre Arterien	-	-	+	+	+
Invasion des Stromas und Portalfelder	-	-	-	+	+
cytoplasmatische Basophilie und Clearcells	-	-	+	+

Grading

Grade	Architektur	Nukleus	Zytoplasma
gut differenziert (WD)	Dünne Schichten, 3 oder weniger Zellen	minimale nukleäre Atypien	Clear cells möglich, kleinere Zellen als normal
moderat differenziert (MD)	Trabekuläres Muster, 3 oder mehr Zellen	nukleäre Atypien deutlicher	größere Zellen als WD, eosinophileres Zytoplasma
schlecht differenziert	kompaktes Wachstumsmuster	deutliche nukleäre Atypien, Vergrößerung, Hyperchromasie	keine Galle, spindelzellige oder kleinzellige Areale möglich

Immunhistochemie und Spezialfärbungen

• Retikulinfaserfärbung: Abgrenzung eines WD-HCCs gegenüber nicht-neoplastisches Knoten. Das Fasergerüst ist in HCCs typischer Weise reduziert oder unvollständig.
• Alcian-blau: HCCs produzieren kein Muzin: Abgrenzung gegenüber CC oder metastasiertem Adenokarzinom

• CEA und CD10: Gallengänge
• HepPar1 und AFP: hepatozelluläre Differenzierung
• CK (8,18) vs. andere CK: hepatozelluläre Differenzierung
• CD34: Endothelmarker, stärker ausgeprägt ab hepatozellulärem Adenom --> advanced HCC
• Glypican-3: kanalikuläres Muster, relativ insensitiv
• CEA und MOC-31: metastasierendes Adenokarzinom
• Synaptophysin und Chromogranin: metastasierender neuroendokriner Tumor

Varianten

fibrolamelläres Karzinom

Das fibrolamelläre Karzinom tritt bei jüngeren Patienten (20.-40.Lebensjahr) ohne Assoziation mit HBV oder einer Leberzirrhose auf.

Mikroskopie

• große, eosinophile Tumorzellen mit großen Zellkernen und großen Nukleolen
• zwischen den in Trabekeln angeordneten Tumorzellen liegt lamellär angeordnetes, zellarmes kollagenen Bindegewebe

TNM-Klassifikaton

T	Primary tumor
T1	Solitary mass, without invasion
T2	Solitary mass, with vascular invasion, or multiple tumors, none > 5cm
T3	Multiple masses more than 5 cm or tumor involving a major branch of the portal or hepatic vein(s)
T4	Tumor with direct invasion of adjacent organs, other than the gallbladder or with perforation of the visceral peritoneum
N	Regional lymph nodes
N0	Negative regional lymph nodes
N1	Positive regional lymph nodes
M	Distant metastases
MX	Cannot be assessed
M0	No distant metastases
M1	Distant metastases
Stage groupings	Beispiel
Stage I	T1N0M0
Stage II	T2N0M0
Stage IIIA	T3N0M0
Stage IIIB	T4N0M0
Stage IIIC	Any T, N1, M0
Stage IV	Any T, Any N, M1

Literatur

Pathologie, Böcker, 4.Auflage

Virtuelle Präparate

Pleuranahe Lungenmetastase eines hepatozellulären Karzinoms

Hepatozelluläres Karzinom, HE	Hepatozelluläres Karzinom, FE

Lehrbildsammlung

HCC Grad II	Tumorthrombus in der V.porta bei HCC	Leberteilresektat bei HCC	Leberteilresektat bei HCC