Malignes Pleuramesotheliom

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Ätiologie

Der früher weit verbreitete Arbeitsstoff Asbest gilt heute als wichtigster ätiologischer Faktor für die Entstehung der malignen Mesotheliome in den Industrieländern. Das maligne Mesotheliom ist ein seltener Tumor: 2,8 / Millionen bei Männern, 0,7 / Millionen bei Frauen (USA/Kanada). Es gibt daher keine genauen Angaben zu Inzidenzen; sie soll bei Asbest-assoziierten Mesotheliom-Fällen zwischen 10-99% liegen. Zwischen Exposition und Auftreten der Erkrankung können Dekaden liegen. Einige Mesotheliome treten unabhängig von Asbestexposition auf – meist bei jungen Menschen. Neben Asbest werden Strahlung, Silizium, Beryllium und das Simian-Virus 40 (SV40) als ätiologische Faktoren diskutiert, wobei SV40 inzwischen als unwahrscheinlich gilt. Andere Faktoren wie das Rauchen stellen kein erhöhtes Risiko dar.

Pathogenese

Die Pathogenese des malignen Pleuramesothelioms bleibt bisher unklar. Eine entscheidende Rolle spielen wohl Asbestfasern in der Nähe der Serosaoberfläche, ihre Beschaffenheit und physikalischen Eigenschaften.

Klinik

Die meisten Fälle treten zwischen der 5. und 7. Lebensdekade auf, Männer sind bis zu dreimal häufiger betroffen. Erstes Symptom sind in der Regel rezidivierende Pleuraergüsse, die Jahre vor der Erkennung eines Mesothelioms auftreten können. Es folgen Thoraxschmerzen und Atemnot, selten auch Fieber, Husten und Gewichtsverlust. Bei Patienten mit langer und intensiver Asbestexposition findet man oft Pleuraplaques. Pleuraergüsse können auch blutig sein und rezidivieren oft. Mit weiterer Einengung des Thoraxraumes durch den Tumor können diese irgendwann ausbleiben. Nach diagnostischen oder therapeutischen operativen Maßnahmen, unter anderem auch nach Ergusspunktion, kann Tumorgewebe entlang der Operationswunde bzw. dem Stichkanal vorwachsen. Daher wird eine prophylaktische Bestrahlung der Stichkanäle empfohlen, wenn die Diagnose eines malignen Mesothelioms gestellt wird. Eine Einbeziehung des Mediastinums und des Perikards ist möglich. In späteren Stadien der Erkrankung können Metastasen auftreten.

Makroskopie

Das diffuse maligne Pleuramesotheliom wächst in Frühstadien in Form multipler kleiner Knötchen, die später großflächig konfluieren. Diese ummauern die Lunge zirkulär und setzen sich entlang den Interlobärspalten fort. Die Grenze zum Lungengewebe bleibt lange scharf. Der Tumor ist an den basalen Teilen der Lunge und über dem Diaphragma am dicksten. Bei Autopsie findet sich häufig eine Invasion der Thoraxwand, der Lunge, des Mediastinums und Metastasen (z.B. von thorakalen und peritonealen Lymphknoten). Der Tumor kann bspw. bei der desmoplastischen Variante fest, gelblich und ledrig oder bei den schlecht differenzierten epitheloiden Formen weich und gelatinös sein. Letztere fallen auch durch fokale Nekroseareale und Degeneration auf. Untermischt können asbestassoziierte fibröse Plaques auftreten.

Mikroskopie

Das maligne Pleuramesotheliom zeigt ein breites Spektrum an Wachstumsmustern. Es lassen sich hauptsächlich drei Typen unterscheiden, die in unterschiedlichster Differenzierung innerhalb eines Tumors auftreten können, nicht selten sogar innerhalb eines umschriebenen Tumorareals: epitheloid, sarkomatös und biphasisch mit variablen Anteilen beider Komponenten. Der epitheloide Typ ist mit etwa 82% der häufigste (11% sarkomatoid, 7% biphasisch).

Epitheloider Typ:

  • tubuläres und papilläres Wachstumsmuster , solides, trabekuläres oder mikrozystisches Wachstumsmuster
  • kuboide Tumorzellen mit hervorwölbenden, domartigen apikalen Anteil, manchmal auch flach und selten zylindrisch
  • bei gut differenzierten epitheloiden Typen finden sich zytoplasmatische, scharf begrenzte, runde, klare Vakuolen (geringer diagnostischer Wert)
  • bürstenartiger Randsaum auf der freien Zelloberfläche bei gut bis mäßig differenzierten epitheloiden Typen
  • Mikrokalzifikationen (Psammom-Körper) können bei tubulo-papillären Formen auftreten (kein diagnostischer Wert)
  • solides Wachstumsmuster mit nicht zusammenhängenden Tumorzellen tritt bei schlecht differenzierten epitheloiden Typen auf

Sarkomatoider Typ:

  • maligne aussehende Spindelzellen in kurzen Bündeln, dazwischen variable Faserproduktion
  • storiformes Wachstumsmuster und fokale Hemangiopericytoma-artike Muster sind nicht selten
  • manchmal multinukleäre atypische Zellen, so dass das Bild eines malignen fibrösen Histiozytoms entstehen kann
  • gut differenzierte sarkomatoide Typen: keine Zellatypien; Zellen ähneln reaktiven Fibroblasten, dazwischen variable Mengen kollagenen Bindegewebes. Gesamtbild ähnlich einer Fibromatose.
  • selten auch Areale mit muskulärer, knorpeliger oder knöcherner Differenzierung

biphasischer Typ:

  • epitheliale und sarkomatoide Zellkomponenten

Differentialdiagnose (histologisch)

  • bei gut differenzierten epitheloiden Pleuratumoren: reaktive mesotheliale Hyperplasie
  • bei mäßig differenzierten epitheloiden Pleuratumoren: pleurales (pseudomesotheliomatöses) Adenokarzinom der Lunge oder Fernmetastase eines Adenokarzinoms anderen Ursprungs: Unterschiede in der Immunhistochemie.
  • bei schlecht differenzierten epitheloiden Pleuratumoren: metastatisches undifferenziertes Karzinom und andere schlecht differenzierte Neoplasien
  • bei gut differenzierten spindelzelligen Pleuratumoren:
  • bei sarkomatoiden Pleuratumoren: Hämangioperizytom, Schwannom, Fibrosarkom, andere Sarkome.
  • bei biphasischen Pleuramesotheliomen: synoviales Sarkom: Mucicarmine und epitheliale Marker positiv, Translokation t(X;18) (SYT-SSX).
  • Desmoplastisches Pleuramesotheliom: größtenteils unauffällige Spindelzellen in einem narbenartigen Stroma. Invasive Eigenschaften und Panzytokeratin-positiv.
  • Karzinosarkom der Lunge: Immunhistochemische Unterschiede.
  • Thymom von ektopischem Thymusgewebe: histologisch nicht zu unterscheiden vom klassischen mediastinalen Thymom und schwierig in der Differentialdiagnose zur lymphohistiozytischen Variante des malignen Pleuramesothelioms. Epithel: p63 positiv. Lymphozyten tragen T-Marker und exprimieren terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT).
  • Epitheloides Hämangioendotheliom der Pleura (bzw. pseudomesotheliomatöses Hämangioendothelioma): Epitheliode Tumorzellen umringt von dichtem fibrösen Stromagewebe. Immunhistochemie: Vimentin stark positiv, Keratine negativ, endotheliale Marker (z.B. CD31, von Willebrand Faktor) positiv. Umringende Basalmembran (Kollagen Typ IV).
  • epitheliodes Angiosarkom der Pleura

Ungewöhnliche Varianten

  • Klarzell-Mesotheliom: eine Form des epitheloiden Mesothelioms, die sich dem metastatischen Nierenzellkarzinom ähnelt. Exprimiert Mesothelmarker.
  • Lymphohistiozytisches malignes Mesotheliom: ähnelt einem malignen Lymphom oder anderen lymphoproliferativen Erkrankungen. Exprimiert Mesothelmarker.
  • deziduales malignes Mesotheliom: großzelliger Typ des malignen Mesothelioms, ähnlich einer übermäßigen ektopischen dezidualen Reaktion. Der Typus kommt eher in der Peritonealhöhle vor, wurde aber auch im Pleuraraum gesichtet.
  • Lokalisiertes malignes Mesotheliom: histologisch und immunhistochemisch nicht vom diffusen malignen Pleuramesotheliom zu unterscheiden. Längere Überlebenszeit.
  • Gut differenziertes papilläres Mesotheliom: häufiger bei Frauen. Papilläre Formationen von epitheloiden mesothelialen Zellen mit keiner oder nur oberflächlicher Invasion. Indolenter klinischer Verlauf.

Immunhistochemie

Die Immunhistochemie ist das bedeutendste Verfahren zur Identifizierung des malignen Pleuramesothelioms. Die Diagnose kann nur durch die Interpretation von mehreren Testergebnissen gelingen, da kein einzelner Marker die nötige Sensitivität und Spezifität besitzt. Dabei wird auf negative (epitheliale) Marker und positive (mesotheliale) Marker gesetzt.

Die meisten Fälle epitheloider Pleuramesotheliome lassen sich hinsichtlich der Differentialdiagnose zu einem Adenokarzinom mit einem Sechser-Panel lösen: Calretinin, Cytokeratin 5/6, WT-1 (oder Podoplanin), CEA, MOC-31 (oder Ber-EP4) und BG-8. Bei weniger gut differenzierten Anteilen von Tumoren, bspw. sarkomatoid differenzierten Formen, kann die Aussagekraft der Färbung schwanken. Zusätzliche Marker werden bei weiteren Differentialdiagnosen fällig. Bspw. p53 und p63 bei Plattenepithelkarzinomen und CD31 und von Willebrand Faktor bei epithelioden Hämangioendotheliomen.

Keratin: Hilfreich für Identifizierung von sarkomatoiden Mesotheliomen und Invasion. Karzinome sind ebenfalls positiv. Ck 5/6 ist für Mesotheliome in der Regel positiv. CK 7 und 20 können zur Identifizierung von Adenokarzinomen genutzt werden. Sie helfen aber nicht bei der Differentialdiagnose zwischen Adenokarzinom und Mesotheliom.

Vimentin: Bedeutungsverlust, da viele epitheliale Mesotheliome dieses nicht oder nur leicht exprimieren. Es wird zur Kontrolle von Antigen-Schaden bspw. durch Überfixation eingesetzt.

Positive (mesotheliale) Marker

Calretinin (5A5) Positiv für Mesothelzellen und Mesotheliome (Sensitivität 96%) selten positiv für Adenokarzinomen
Cytokeratin 5/6 Positiv für normale Mesothelzellen, Plattenepithel, Myoepithel und Übergangepithel,
Positiv für epitheliale Mesotheliome (Sensitivität 76%) und fast alle Plattenepithelkarzinome
Selten positiv für Adenokarzinomen (Cytokeratin 5)
Thrombomodulin (CD141) positiv in 64-80% der Mesotheliome, Spezifität gegenüber Adenokarzinomen 92%. Adenokarzinome in 8-17% positiv
Wilms Tumor Gen Produkt (WT-1) Positiv für epitheliale Mesotheliome (Sensitivität 81%, generelle Spezifität 61%, gegenüber Adenokarzinomen 95%), Tumore des Oviarialepithels, desmoplastische klein-rundzellige Tumore, Wilms-Tumore Selten positiv für Adenokarzinome
Mesothelin (5B2) Positiv für Mesothelzellen und ovariales Oberflächenepithel
Positiv für epitheliale Mesotheliome (Sensitivität 71%, Spezifität 66%), viele pankreatische Karzinome und Plattenepithelkarzinome
D2-40 (Podoplanin) Positiv für lymphatische Endothelzellen, Typ I Epitheliale Zellen der Lungenalveolen, Podozyten der renalen Glomeruli, Mesothelzellen
Positiv für epitheliales Mesotheliom (Sensitivität 86-100%), Plattenepithelkarzinom der Lunge, seröse Karzinome, Angiosarkome
Negativ für Adenokarzinom der Lunge
h-Caldesmon positiv bei einer Mehrzahl der epitheloiden Pleuramesotheliome negativ bei Adenokarzinom der Lunge
selten positiv beim serösen papillären Karzinom des Ovars


Negative (epitheliale) Marker

Folgende epitheliale Marker richten sich primär gegen Ziele bei Karzinomen. Als Panel können sie dazu dienen Mesotheliome von Adenokarzinomen zu unterscheiden.

CEA 70% positiv bei Adenokarzinomen vor allem der Lunge und des Gastrointestinaltrakts negativ bei (epithelialen) Mesotheliomen
MOC-31 82-100% positiv bei Adenokarzinomen (je nach Herkunft) selten fokal positiv bei epithelialen Mesotheliomen
BG-8 60-100% der Adenokarzinomzellen (Lunge) positiv, HIER-Behandlung führt zu besseren Ergebnis maximal 10% der Tumorzellen des Mesothelioms können anfärben, ein granuläres Muster zeigt keine wahre Expression an
Ber-EP4 100% positiv bei Adenokarzinomen mit mehr oder weniger diffus durchgängiger Anfärbung bis zu 26% positiv bei epithelialen Mesotheliomen, allerdings nur fokale Anfärbung
Thyroid Transcription Factor – 1 (TTF-1) oft positiv (Kernanfärbung) bei Adenokarzinom der Lunge und der Schilddrüse negativ bei Mesotheliomen, Plattenepithelkarzinom und großzelligem Karzinom der Lunge, nicht-Lunge Adenokarzinom
Claudin-4 (CL-4) Tight-junction-assoziiertes Protein. Hohe Sensitivität und Spezifität bei der Unterscheidung zwischen Adenokarzinom und Mesotheliom wird angenommen.

Die Verwendung von B72.3 und Leu-M1 (CD15) ist nicht mehr zu empfehlen.

Marker bei pleuralen Spindelzelltumoren im Vergleich

Keratin EMA Bcl-2 CD34 CD99 Desmin S-100
synoviales Sarkom + + + - + - -
Mesotheliom (spindelzellig) + + + - + - -
Lokalisierter fibröser Pleuratumor - - + + - - -
Fibrosarkom - - + + - - -
MPNST - - - - - - +
glatte Muskeltumoren + - - - - + -
Karzinosarkom + + - - - - -
Thymom + + - - + - -
Pleuropulmonales Blastom - - +/- - - + -

Elektronenmikroskopie

Die Elektronenmikroskopie wird heute nicht mehr für die Diagnose eines Pleuramesothelioms benötigt. Es bleibt ein essentielles Werkzeug zur Identifizierung und Quantifizierung von Asbestfasern in der Lunge und Pleura.

Molekularpathologie

Bisher konnte kein isolierter spezifischer Defekt gefunden werden, der für die Tumorinitiation verantwortlich ist. Bestimmte chromosomale Imbalancen sind jedoch für die malignen Mesotheliome recht charakteristisch, so z.B. Verluste auf den Chromosomenarmen 9p, 22q, 4p, 4q, 14q und 1p sowie Zugewinne auf 8q und 1q. Tumoren mit ungewöhnlicher mesodermaler Differenzierung (muskulär, knorpelig, knöchern) zeigen auch molekularpathologisch Abweichungen von den übrigen malignen Mesotheliomen. Für die Pathogenese bedeutsam sind nach derzeitigem Kenntnisstand die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (z.B. RASSF1, MLH1) und die Aktivierung von Onkogenen (z.B. c-Myc).

Prognose

Die mittlere Überlebenszeit beträgt 15 Monate, wobei wesentlich längere Überlebenszeiten bekannt sind. Reine epitheloide Pleuramesotheliome haben eine bessere Prognose als sarkomatoide. Derzeitige konservative sowie chirurgische Therapieoptionen sind allgemein ineffektiv. Weder radikale operative (Pleuropneumektomien) noch alleinige Chemo- oder Strahlentherapien haben bisher die erhofften Erfolge gezeigt. Die mittlere Überlebenszeit beträgt nach Diagnosestellung in der Regel weniger als ein Jahr.


Literaturangaben

  • Stacey E. Mills, Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology, Fifth Edition
  • Böcker, Pathologie, 4. Auflage
  • Lawrence M. Weiss, Peiguo G. Chu, Modern Immunohistochemistry, Cambridge Illustrated Surgical Pathology

Virtuelle Präparate

Makroskopie

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Pleuramesotheliom

epitheloides malignes Pleuramesotheliom

Fall1

Pleurabiopsate mit oberflächlichen Anteilen eines papillären pleuralen Frühmesothelioms sowie Infiltraten durch ein invasives epitheloides malignes Pleuramesotheliom.

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epitheloides malignes Pleuramesotheliom, HE HE EVG Ki-67 P53
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sarkomatoides malignes Pleuramesotheliom

Fall1 (Sektionsfall)

60-jähriger Patient mit Ananmese einer Asbestexposition. Ausgedehnter Befall der Lunge, meist entlang der Gefäße und Bronchien (s.u.). Zusätzlich Bildung eines Konglomerattumors von 14x13x9cm unter Einbezug der Pleura, des Mediastinums, des Peri-, Epi- und Myokards, sowie Metastasen in Leber, Knochenmark, paraaortale Lymphknoten, Nebennieren, Omentum majus und viszerales Peritoneum entlang des Dünndarms. In der Histologie erkennt man in kurzen Bündeln verlaufende Spindelzellen mit teilweise storiformen Wachstumsmuster. Die Zellkerne sind teilweise bizarr und vergrößert. Stellenweise sieht man epitheloide Areale, die noch besonders gut gegen Calretinin reagieren.

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sarkomatoides Pleuramesotheliom, HE CK5/6 TTF-1 Calretinin